白塞病(Behçet's disease)是一种慢性血管炎性疾病，可以累及多个器官系统，目前病因尚不明确。其特征性临床表现包括：复发性阿弗他溃疡、生殖器溃疡、眼部病变和皮肤损害。还可累及关节以及心血管、消化及神经等系统^[1]。其中阿弗他溃疡发病率高达98%左右^[2-3]，且反复发作，可向咽喉扩散，形成咽喉溃疡。临床上部分白塞病患者会以溃疡引起的反复咽喉疼痛为首发表现而首诊于耳鼻喉科，由于其无特异性实验室检查及病理学改变，故较易被误诊。本研究对28例以咽喉疼痛为首发症状的白塞病患者的临床特征进行回顾性分析和总结，旨在提高耳鼻喉科医生对本病的认识。

1.   资料与方法

2.   结果

3.   典型病例报告

患者，男，38岁。因“反复咽喉溃疡伴疼痛20年”就诊于我科，患者自诉约20年前起无明显诱因出现反复口腔及咽部溃疡，伴疼痛，溃疡可见于软腭、咽后壁、会厌舌面、唇黏膜及舌体，开始每年发作10余次，近5年发作频率增加，每年20~30次。曾出现外阴溃疡(阴囊)2~3次。3年前患者出现毛囊炎，胸背部及小腿部位皮肤红斑。无明显关节肿胀疼痛，无眼炎。当地医院予泼尼松治疗后症状反复。体检：舌尖有0.2 cm大小溃疡两处，咽后壁偏右侧可见0.5 cm大小不规则溃疡，电子鼻咽喉镜检查见咽喉多发大片溃疡，上至会厌缘水平，下至环状软骨水平，累及右侧下咽后壁、右会厌舌面、右梨状窝、右披裂及杓会皱襞(图 4a、4b)。辅助检查：CRP 4.52 mg/L，其他免疫相关指标均无异常。

图 4  典型病例咽喉溃疡治疗前后电子鼻咽喉镜检查对比

4a、4b：治疗前咽喉部可见多发大片溃疡；4c、4d：治疗3个月后咽喉部溃疡已愈合。

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结合症状及各项检查结果，根据2014年ICBD分类标准，该患者评分5分(生殖器溃疡2分，口腔溃疡2分，皮肤损害1分)，白塞病诊断明确。治疗：沙利度胺50 mg，1次/d，泼尼松30 mg，1次/d，治疗1个月后，上述症状均好转。随后2个月，予沙利度胺25 mg，1次/d，泼尼松由30 mg每日1次逐周减为5 mg每日1次后停药。

3个月随访时咽喉部溃疡基本消失(图 4c、4d)，沙利度胺继续维持现有治疗剂量1个月后停药。半年后咽喉溃疡复发，并伴头痛、下肢乏力，腰骶部及双下肢麻木疼痛感。常规化验及下肢动静脉彩超均未见异常。颈胸腰椎MRI示脊髓颈胸髓段可见异常信号。转诊风湿免疫科及神经内科，行相关检查后均考虑白塞病中枢神经系统受累。调整用药为环磷酰胺100 mg，1次/d，泼尼松60 mg，1次/d，并予以3次鞘内注射(甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg)及降颅压治疗。15 d后，头痛、腰骶部及腿部不适症状缓解，随后环磷酰胺及泼尼松规律减量。具体减量方式为：环磷酰胺每3个月单次口服剂量减半，至25 mg隔日1次后停用；泼尼松60 mg，1次/d，口服3个月后减量为45 mg，1次/d，以后每3个月单次口服剂量减半，至7.5 mg，1次/d后停用。至今随访3年2个月，患者病情平稳，除偶发自愈性口腔溃疡和皮疹外，无其他器官及系统受累。

4.   讨论

复发性阿弗他溃疡、生殖器溃疡及皮肤损害在白塞病中较为常见，一般预后良好^[5]。其中阿弗他溃疡引起的咽喉痛占白塞病首发症状的80%，且平均早于随后的病变7~8年^[6]。

耳鼻喉科门诊中咽喉痛的患者并不少见，当诊断尚未明确的白塞病患者因溃疡引起的咽喉痛就诊于耳鼻喉科时，很容易误诊为耳鼻喉科常见疾病，如创伤性溃疡、疱疹性咽颊炎、癌性溃疡、结核性溃疡等。本组患者就诊时，均主诉为反复咽痛，其中有5例(17.9%)因反复溃疡导致咽喉粘连，引起呼吸及吞咽症状时才来就诊，可见白塞病以单一部位损害为主要表现时，不易引起患者本身重视，使首次就医时间延后。而追问患者病史时才发现生殖器、皮肤及眼部症状，以及在就诊过程中陆续发现神经及血管等系统病变，提示需要耳鼻喉科临床医生细致而耐心的交流沟通，除关注咽喉痛的局部病因外，还要关注生殖器、皮肤、眼部以及神经、血管、消化等系统症状，以减少漏诊误诊。

临床表现典型的白塞病诊断不难，但因其缺乏特异性检查手段及病理特征，增加了临床确诊的难度。目前白塞病的诊断主要基于专家建议和共识。白塞病国际研究小组(International Study Group for Behçet's Disease，ISGBD)提出了ISGBD诊断标准^[7]，口腔溃疡是该标准的必要诊断条件，在此基础上，还需合并生殖器溃疡、眼部病变、皮肤损害、针刺反应试验阳性中的两项，才能最终做出白塞病诊断。该诊断标准还列出了其他可以支持诊断的参考条目，如神经、血管及消化等系统病变以及其他与白塞病密切相关的关节炎、家族史等。由此表明该标准更适用于具有典型临床表现的白塞病患者，而对于以皮肤黏膜外的不典型表现为早期或主要症状的患者敏感性不高。欧洲皮肤性病学会更新了ICBD^[4]，患者的每项症状或体征都被赋予了相应的分数，其中阿弗他溃疡、生殖器溃疡及眼部病变均为2分，而皮肤、血管、神经病变以及针刺反应试验阳性各为1分。在除外其他疾病后，如果患者各项评分总和≥4分，即可临床诊断为白塞病。相比于ISGBD标准，ICBD在维持一定特异性的基础上，显著提高了敏感性^[8]。在上述诊断标准所涉及的症状或体征中，只有因溃疡引起咽痛时，患者才就诊于耳鼻喉科，因此在耳鼻喉科医师接诊到反复咽喉溃疡的患者时，应考虑白塞病的可能性，同时进一步追问是否有生殖器溃疡、眼部病变、皮肤病变以及血管神经等系统症状。

白塞病无特异性实验室诊断指标。近些年，疾病相关基因以及其他免疫指标研究不断出现，但都没有找到白塞病诊断的金标准，仍处于需要进一步验证的探索阶段。有学者认为CRP和血沉仍然是评价本病较好的辅助指标^[9]。有研究分析了白塞病患者血管内皮细胞抗体，发现其阳性率为47.5%。随后经统计学分析发现，血管内皮细胞抗体阳性与白塞病的临床表现及活动期具有一定的相关性^[10-11]。针刺反应试验(pathergy test)阳性率为60%~78%^{[1, 12]}，也与疾病活动相关。本组病例中CRP(+)16例，血沉(+)13例，另有5例TNF-α(+)，3例IL-6(+)，抗双链DNA抗体IgG型(+)及狼疮抗凝物(+)各2例。提示实验室指标可作为诊断参考，但需结合症状与其他免疫疾病相鉴别。耳鼻咽喉科医生在考虑患者有白塞病可能时，可行上述针刺反应试验、CRP、血沉以及相关免疫学检查，结合症状进行初步判断。

白塞病的基本病理表现是血管炎，可有血管损伤表现如管壁水肿、内皮细胞肿胀坏死及纤维素沉积等，并可伴血管壁及血管周围炎症细胞浸润，慢性期还可见细胞增生。对于黏膜病变，早期多为白细胞破碎性血管炎，后期为淋巴细胞性血管炎^[13-14]。因其特异性不明显，对白塞病诊断意义不大，一般在怀疑有肿瘤可能时会予以活检。本研究中共7例行病理检查，取材部位均为隆起性不典型溃疡，活检目的为除外咽喉部肿瘤，病理表现以鳞状上皮增生及显慢性炎多见；当取材局限在溃疡表面时，则以坏死组织为主。可见咽喉部溃疡病理所见血管炎性改变并不常见。

白塞病累及神经系统时，疾病活动期脑脊液中IL-6细胞因子水平升高，与白细胞总数和蛋白含量呈正相关^[15]。有学者对此类患者的头部MRI观察发现，脑实质型神经白塞病患者的病灶以脑室周围、浅层脑白质、中脑和脑桥常见^[16]。可表现为T1WI等或低信号、T2WI和FLAIR成像高信号。本组典型病例中，随诊期间新发头痛、下肢乏力，腰骶部及双下肢麻木疼痛感，及时转诊风湿免疫及神经内科，经MRI、脑脊液常规及炎症因子检查，明确中枢神经系统受累，随后加大免疫抑制剂及激素治疗剂量，并行鞘内注射治疗后，症状缓解。除神经系统外，白塞病随访期间也应常规进行眼科、消化系统以及血管炎相关检查并定期随诊，本组有11例患者合并眼部病变，1例肠道病变，一旦发现黏膜病变外的其他器官及系统损伤，应及时会诊转诊，尽早干预治疗。

目前白塞病尚无有效根治方案，2018年欧洲风湿病联盟强调了白塞病存在复发及缓解的过程，指出主要治疗目的是减轻症状，防治并发症，延缓病情，改善预后。治疗时应考虑疾病活动爆发以及多系统发病的重要性，同时防止疾病长期损害^[17]。具体建议包括：对皮肤黏膜损伤，首选局部治疗，其次为秋水仙碱。硫唑嘌呤、沙利度胺及环孢素A等免疫抑制剂主要针对白塞病伴口腔溃疡患者的治疗。首诊于耳鼻喉科的白塞病均为反复口腔及咽喉溃疡伴疼痛患者，且秋水仙碱治疗口腔溃疡的疗效存在争议^[18]，因此如无其他系统累及，可予局部治疗联合沙利度胺等免疫抑制剂治疗。有研究显示，白塞病早期应用沙利度胺治疗后，可降低周围血CD8∶CD11b淋巴细胞的比值，同时降低TNF-α受体和自然杀伤细胞的水平^[19]，进而起到免疫调节作用。有报道一项双盲随机对照试验结果证实，沙利度胺对口腔溃疡及生殖器溃疡均有一定疗效^[20]。

本组患者在明确诊断白塞病后，主要治疗药物为激素和免疫抑制剂，使用最多的两种药物为泼尼松和沙利度胺。如治疗无效或并发关节炎、神经系统受累、心血管以及消化系统病变等，则应尽早转诊相关科室，及时予以更加积极并有针对性的精准治疗方案。反之可在耳鼻喉科门诊持续随诊，调整用药。考虑到疾病复发可能，如患者需应用大剂量免疫抑制剂及激素才能控制病情，那么达到满意效果后可逐渐按要求减小剂量，如每隔1~2个月，药物单次剂量减少或服药频率降低，直至减小到最少药物剂量，并维持治疗。

反复发作的咽喉部黏膜损害可形成瘢痕粘连从而造成咽喉狭窄。而一旦形成咽喉狭窄，手术修复困难，往往需多次行咽喉球囊扩张术甚至需要皮瓣移植修复术。本研究中，有8例患者存在不同程度的咽喉狭窄，其中5例出现呼吸或吞咽困难，其中2例行皮瓣修复后好转。另外，血管、神经和消化系统受累常提示预后不佳，如不及时干预，可累及器官造成永久损害，严重者甚至导致死亡。本组病例以咽喉疼痛为首发症状，在及时进行免疫抑制剂治疗的基础上，积极筛查系统损伤证据，并及时转诊至眼科、风湿免疫科、神经科及消化科等相关科室，经多学科协作治疗后，患者预后良好。

总之，白塞病多系统受累，临床表现多样，患者可能以咽喉疼痛为首发症状而就诊于耳鼻喉科，咽喉溃疡呈典型的复发和缓解交替，且实验室检查及病理诊断均无特异性。本研究对我院门诊患者的临床资料进行了总结，根据其临床特点可为耳鼻喉科临床医生提供一定的参考建议，提高耳鼻喉科医生对白塞病的认识，尤其是重症患者的早期发现，尽量做到规范治疗，以避免误诊、漏诊；临床应根据患者一般情况、疾病类型、器官累及情况和患者意愿等进行个体化治疗，一旦发现病变累及眼部、神经、血管或消化系统，应尽早进行相关科室会诊，多学科协作可取得更佳的疗效。